Nepřehlédnutelný svatostánek s tolik typickým masivním barokním štítem je součástí rozsáhlého minoritského komplexu. Řeholní řád sv. Františka odvozuje dle tradice počátek svého působení v Opavě od roku 1234 či 1238, bezpečně však lze hovořit o zdejší přítomnosti menších bratří až k roku 1250, kdy byl konvent na provinciální kapitule přijat do česko-polské provincie. Fundátor stavby, patrně moravský markrabě a pozdější král Přemysl Otakar II., postoupil řádu prostor mezi Dobytčím trhem (Masarykovou ulicí) a městským opevněním.
S budováním kostela se započalo po roce 1250, ovšem doloženy máme pouze velmi skromné informace. Snad měl dvě obdélná pole a polygonální závěr, do budoucí lodi se měl otevírat lomeným vítězným obloukem a dokončen byl před rokem 1269. Na jeho jižní stranu přiléhala zděná budova konventního domu. Ke konci století došlo k dobudování vysoké a dlouhé cihlové lodi, jejíž zdivo je dosud v jádru dochováno. Na počátku 14. století byl na severní straně kostela postaven klášter s kostelem pro klarisky, ženskou větev tohoto řádu.
Před polovinou 14. století došlo za podpory knížete Mikuláše II. ke stržení presbytáře, který nahradil nový, přes dvacet metrů vysoký, kamenný chór. I přes řádový zákaz k němu byla připojena mohutná hranolová věž. Pod presbytářem nechal Mikuláš zřídit rodovou hrobku opavských Přemyslovců, kde byl následně roku 1365 sám pochován. Později zde byla pohřbena jeho manželka Jutta, synové Václav I. a Přemek I. a jako poslední opavský Přemyslovec Arnošt, Přemkův syn. V kostele sv. Ducha spočinul i syn Jiřího z Poděbrad, opavský vévoda a kladský hrabě Viktorin a také řada místních šlechticů, jako byl například proslulý válečník jagellonské doby Bernard Bírka z Násile. Krypta pod presbytářem však byla po požáru v roce 1790 zasypána.
Požár Opavy v roce 1431 postihl také kostel s přilehlým minoritským klášterem, přičemž největší škody utrpěly střechy obou budov. Nenávratně poškozeny však zůstaly zemské desky uchovávané v klášteře. V jeho zdech totiž zasedal snad již od počátku 15. století stavovský soud. Obnovení celého prostoru bylo natolik důstojné a působivé, že umožnilo, aby se zde v roce 1473 konal sněm českého krále Vladislava II. Jagellonského, polského panovníka Kazimíra IV. a uherského vladaře Matyáše Korvína.
Nástup protestantismu v průběhu 16. století přinesl kostelu s klášterem řadu nesnází. Na počátku 17. století na něj zaútočili luteráni v době konání bohoslužby. Během třicetileté války byl kostel vypleněn nejprve vojskem krnovského vévody Jana Jiřího a později dánskou armádou. Útrapy následně vyvrcholily katastrofálním požárem Opavy v roce 1689. Obnova stavby v barokním duchu započala již o šest let později a pokračovala v průběhu 18. století. Na jeho počátku byly po stranách lodi vybudovány dvě trojice výklenkových kaplí a centrální kaple sv. Antonína a sv. Floriána. Následně byla freskami vymalována klenba kostela a konečně v roce 1731 přestavěno průčelí a opatřeno vysokým několikaetážovým a bohatě tvarovaným štítem s množstvím sochařské výzdoby. V horní nice průčelí lze spatřit jednu z nejcennějších místních plastik – sochu Panny Marie Immaculaty.
Okolo poloviny 18. století byla dobudována další dvě křídla kláštera, který tak nabyl dnešního rozsahu. Dobu josefínských reforem, kdy docházelo k hromadnému rušení církevních objektů, přečkal kostel s klášterem bez újmy, neboť zde v roce 1785 došlo ke zřízení druhé městské farnosti. V roce 1827 dostala novou podobu i věž kostela – počátkem 17. století přestavěná poslední patra nyní získala novogotický nástavec s lucernou a věžními hodinami. V závěrečných bojích druhé světové války byl kostel značně poškozen a vyhořel. Oprava vyvrcholila na konci 50. let rekonstrukcí věže. Po únoru 1948 v důsledku sekularizace a internace řeholníků byl klášter v užívání zemědělsko-lesnického archivu. Na začátku 90. let se většina objektu navrátila minoritskému řádu, v nedávné době i jeho zbývající část.
